A história do município de Santana em muitos aspectos aproxima-se do que ocorrera com a cidade de Macapá, no momento em que o Governador do Estado do Grão-Pará e Maranhão (Capitão-General Francisco Xavier de Mendonça Furtado), fundou a Vila de São José de Macapá no dia 4 de fevereiro de 1758. Prosseguiu viagem para a Capitania de São José do Rio Negro e deparou-se com a Ilha de Santana, situada na margem esquerda do Rio Amazonas, elevando-a à categoria de povoado.
Os primeiros habitantes eram moradores de origem europeia, principalmente portugueses, mestiços vindos do Pará e índios da nação tucujus. Estes últimos vindos de aldeamentos originários do Rio Negro, chefiados por Francisco Portillo de Melo, contrabandista de pedras preciosas e escravos, que fugia das autoridades fiscais paraenses, em decorrência de estarem atuando no comércio clandestino.
Em 31 de agosto de 1981, Santana é elevada a categoria de Distrito de Macapá, através da Lei nº 153/81-PMM, sendo instalado oficialmente em 1 de janeiro de 1982, sendo o pioneiro Francisco Correa Nobre, o primeiro Agente Distrital.
Santana foi elevada à categoria de município através do Decreto-lei nº 7639 de 17 de dezembro de 1987. Através do Decreto (P) nº 0894 de 1 de julho de 1988, o Governador Jorge Nova da Costa nomeia o professor Heitor de Azevedo Picanço, para exercer o cargo de Prefeito Interino, que estruturou a administração pública municipal, criando condições para o futuro prefeito que seria eleito diretamente pelo povo em 15 de novembro de 1988, Rosemiro Rocha Freires.
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